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  • 癌基因及相关基因国家重点实验室——上海交通大学

中国高校之窗

概况:

癌基因及相关基因国家重点实验室设在上海市肿瘤研究所,1985年由国家计委批准筹建,1987年通过国家验收,并正式对外开放。现任实验室主任是中国工程院院士杨胜利教授,中国工程院院士顾健人教授任学术委员会主任,学术委员会由国内著名的分子生物学、分子遗传学、细胞生物学等专家学者15位组成。实验室现有固定人员33人,其中研究人员13人(高级7人),技术人员19人,辅助人员1人。

实验室战略目标与研究方向:

通过细胞生长调控模型,发现与肿瘤发生和细胞生长调控相关的基因群,进行功能基因组学研究,以揭示癌变原理及癌侵润转移的机理,并探索肿瘤防治的新技术、新方法、新途径。

1.以肝癌为主攻对象的功能基因组学研究,发现与细胞生长与肿瘤发生有关的基因群,并对重要的基因做深入的功能分析与应用研究。

2.以肝癌、脑瘤等为对象的基因治疗研究,为临床提供治疗新方案。

3.以乙肝病毒转基因小鼠为基础,研究乙肝病毒致癌机理,提供防治新思路。

三者为有机结合的网络。功能基因组研究将提供具有应用价值的新基因;基因治疗则是应用新基因作为治疗的“下游”之一;乙肝病毒致癌研究将可验证新基因群在癌发生中的作用及机理。(右上图:国家重点实验室项目组负责人万大方教授)

主要科研成果:

1、早期研究中,在国际上首次揭示肝癌的发生不可能仅由一两个基因的改变,而是存在一个异常的激活的癌基因谱,发现涉及的基因除原癌基因N-ras,c-myc,c-ets2外,还涉及生长因子的异常的自泌及邻泌机制,包括IGFII,IGFI及其受体,CSFI及CSFI受体等。此研究成果获1987年国家科技进步二等奖,1991年卫生部科技进步一等奖。癌存在激活的基因谱的观点,至今已证明完全是正确的。(左图:国家科技部程津培副部长视察国家重点实验室)

2、首次发现肝癌患者染色体17p13.3存在高频率缺失(LOH),而且无地区差别,对肝癌发生具有普遍意义。此研究结果发表于1993年美国《Carcinogenesis》,受到国外同行的关注和广泛引证。成为1993年引证频率最高的华人发表的文章(《SCIENCE》公布)。以后通过全基因扫描及CGH(与上海南方基因中心合作)证明17p13.3为人肝癌DNALOH最高频的区段(65%)。最小LOH范围已被局限到0.5MB的区域,与基康公司合作,完成了含D17S926位点的PAC579的全部DNA序列分析,其数据的精确度高于当时发表的序列。在该区段,共发现了13个基因,其中HCCS1(C63R)具有抑癌的功能,已发表于CancerRes(2001)。HCAP1(C56)有高频SNP,可能为癌易感基因。与上海南方基因中心合作,完成了肝病的表达谱的研究(PNAS,2002)。

3、首次建立了以高通量DNA转染肝癌细胞及NIH/3T3非癌细胞,以细胞生长为目标的大规模功能筛选。发现了308个具有抑制或促进细胞生长的新基因的全长cDNA,已全部申请国家专利(4个申请了国际专利)。其中LASS-2,具有抑癌作用并证明与V-ATPasc相互作用,后者可能与癌的生长与转移密切相关。另有8个基因为分泌蛋白的基因,对癌的功能基因组学具有重要价值。(左图:上海市原副市长左焕琛、上海市原科委主任李明轩视察国家重点实验室)

4、在中国疱疹病毒I型中分离出TK基因,用于人脑恶性胶质细胞瘤的基因治疗,于1996年通过国家卫生部药审,进行临床特殊试验和I期临床试验,这是我国第一个用于恶性肿瘤基因治疗的方案。治疗35例,证明该方案安全,1年生存占54.2%(19/35)、1例已生存5年。2001年获国家专利授权。

5、针对肝癌等恶性肿瘤,创建了以受体为靶向的非病毒载体系统。可将治疗基因(p21WAF-1、GM-CSF)在小鼠体内导入肝癌,有效抑制癌的生长,已获中国专利(专利号:ZL97191515.6)和美国专利(专利号:US6,339,139B1)。

实验室建设的指导思想和开放模式:

根据实验室的战略目标,进行实验室建设的指导思想为:

1.坚持科学创新与技术创新是实验室的立足之本。

2.坚持基础研究与临床应用相结合,是实验室的特色之本。

3.突出重点,相对集中,形成实验室内部的网络结构,是实验室生存之本。

4.与国内优势单位广泛合作,形成战略同盟与集团军,是实验室取得成功之本。

5.吸引企业投资,实现多渠道资金来源,是实验室持续发展之本。

实验室与国内优势单位,如中科院生物工程研究中心,上海交通大学生命科学院、复旦大学遗传所以及临床医院(复旦大学中山医院和妇产科医院、第二军医大学长征医院、北京市天坛医院、北京大学医学部附属一院等)组成功能基因组及基因治疗的协作网络,实现优势互补,权益共享,大大加速了重要项目的进展,这是实验室探索的新的开放模式,它已经和必将加速科学技术创新、保证基础与临床相结合和可持续发展。

 

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